A&R：系统性红斑狼疮的共享和亚洲特异性基因座的鉴定以及III型干扰素信号传导和溶酶体功能在该疾病中作用的证据：一项多祖先全基因组关联研究

目的：系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病，不同祖先群体的患病率和严重程度存在差异。这项研究旨在确定亚洲和欧洲人群共有或不同的新遗传成分。

方法：对SLE的全基因组关联研究(GWAS)进行了跨祖先和特定祖先的荟萃分析，涉及来自欧洲、中国或泰国的30604名参与者。使用公开的表观基因组数据和表达数量性状基因座，进行精细定位分析以确定新发现的基因座的假定因果变异和基因。通过比较不同的训练数据来评估泰国队列的多基因风险评分的表现。

结果：发现IFNLR1上游1-bp缺失与SLE相关，风险等位基因与IFNLR1表达增加相关。该基因编码干扰素-λ(IFNλ)受体1，证明III型IFN信号传导在SLE中的作用。发现SLC29A3的内含子变异仅与亚洲人的SLE相关。假定的风险变异可能以单核细胞特异性方式调节SLC29A3表达。SLC29A3编码溶酶体核苷转运蛋白，随后的分析表明降低溶酶体功能和吞噬作用可能是这种关联的潜在机制。TAOK3、CHD9、CAMK1D、ATXN1和 TARBP1中或附近的祖先共享基因座以及接近PEX2、FCHSD2和TMEM116的亚洲特异性基因座也与SLE达到全基因组显著关联。此外，跨祖先荟萃分析被证明在没有祖先匹配数据的个体风险预测中是有价值的。